丁酸氯维地平 - 济南海萨新材料科技有限公司

　　氯维地平为二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂，曾由阿斯利康公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发，但开发曾一度中止。氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。氯维地平具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。2002年，Medicines公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权。本品2008年8月获FDA批准上市。

　　本品系一新颖的静脉抗高血压药品，代表了目前治疗药品的一项新进展，为重症监护室医生提供了快速、精确控制血压的新武器。凭藉急救室、手术室和监护室所得数据，本品向医生提供了降血压重要的新观点。新近临床实践发现，控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性。

　　本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。

　　在近10年中，尚无静脉注射的抗高血压新药上市。本品是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。本品最先在美国获准上市是基于其对1 406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果。所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。本品可引起全身性低血压和反射性心动过速，其最常见的不良反应(>2%)：头痛，恶心和呕吐。

　　氯维地平是一个二氢吡啶类L-型钙通道阻滞剂，L-型钙通道在动脉平滑肌去极化时调节钙的流入。麻醉大鼠和狗试验表明氯维地平通过减少全身血管阻力降低平均动脉血压。氯维地平不能降低心脏充盈压，证实对静脉容量血管没用影响。

　　三、药效

　　一项对猪进行的研究表明氯维地平对心脏具有保护作用。该研究首先将猪致心肌缺血45分钟[如结扎冠状动脉左前降支(LAD)]，然后再灌注4小时。结果氯维地平组[0.3 nmol／kg/min，逆静脉输滴30 min，再灌注前lOmin开始]的梗死面积比空白对照组显著降低[(51±9.2)%.(8O±9.2)%]。氯维地平对心率、左心室收缩压和舒张压、dP/dtmax或平均动脉血压无影响。该研究中的另一项试验表明氯维地平的心脏保护作用呈时问依赖性。缺血后灌注给予氯维地平[0.3 nmol/kg/min，滴注5 min]，观察缺血5 min，35 min和44 min后给药，梗死面积的降低情况。与缺血35 min后给药相比，缺血5min和44 min后给药能使梗死面积显著降低[梗死面积依次为(85土4)%，(58±17)%，(42±6)%]。表明氯维地平是在缺血早期和再灌注时发挥心脏保护作用的。

　　其他同样将猪结扎LAD 45分钟后再灌注4小时的研究表明，氯维地平所起的降低心衰再灌注损伤面积的作用是由NO和缓激肽相关的机制所介导的。单独给予氯维地平(0.3nmol/kg/min，滴注，从缺血最后10 min起至再灌注初期5min)能显著降低梗死面积；而同时给予缓激肽B2受体拮抗剂Hoe-140[0.01ug/kg/min)]或NO合酶抑制剂L—NMMA(0.2 mg／kg)则会抵消氯维地平的心脏保护作用；NO供体SNAP(0.016／umol／min)或NO前体L-精氨酸(2 mg／kg)则能恢复氯维地平诱导的心脏保护作用。

　　除心脏保护作用和血管调节作用以外，氯维地平还有很强的利尿作用。在一项研究中，给结扎左肾动脉40分钟并再灌注的麻醉后大鼠于再灌注前10 min开始滴注(i.v.)氯维地平(5nmol/kg/min)60 min。对未进行缺血／再灌注的麻醉后大鼠，无论输注氯维地平还是非诺多泮都能显著增加排尿量和尿钠排泄；此外，氯维地平还能显著降低平均血压。对缺血／再灌注诱导的急性肾衰大鼠输注氯维地平能显著减弱尿钠和排尿量的减少并将排尿量和尿钠排泄恢复至基值，从而改善了肾小管功能；而输注非诺多泮的大鼠其肾小管功能则进一步恶化，两者均不能改善肾小管过滤部分。因此，虽氯维地平和非诺多泮对正常大鼠都有利尿作用，但只有前者能保留急性肾衰大鼠的肾功能。

　　四、国内外临床研究和使用情况

　　一项由18名施行冠状动脉分流移植术(CABG)的患者参加的试验考察了氯维地平(0.375，O.75，1.5，3ug／kg/min)的安全性和有效性。其中5名患者因术后出血需再行手术、术后血压正常或冠状窦导管错位而退出研究。该研究比较了高血压期给予氯维地平(2.27±0.65ug／kg/min)和硝普钠(1.14±0.21和0.68±0.04ug／kg/min分别在输注氯维地平前、后给予)的术后降压效果(n=13)。同时，还测定了氯维地平(0.375，0.75，1.5，3ug／kg/min)在正常血压期的剂量～效应曲线(n=9)。在高血压期，一旦患者的平均动脉压达到75mmHg，氯维地平组的体循环血管阻力和心率均低于硝普钠组，而心脏前负荷、心搏量和肺循环血管阻力则高于硝普钠组，乳酸盐代谢物或摄氧量未见差异。在正常血压期，平均动脉压、体循环血管阻力及肺循环血管阻力以剂量依赖方式分别降低19%、27%和15%，而心搏量则增加10%，心率未见增加，心脏前负荷也无变化。给予氯维地平后能将心肌摄氧量由54%降低至45%，表明其具有血管调节作用，其血浆清除率、稳定状态下的分布容积、初始半衰期和终末半衰期分别为0.05 L／min/kg，0.081 L／kg，<1min和4 min。

　　五、知识产权

　　目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。因此，2014年11月3日专利到期后，即可销售该品种。

　　氯维地平制剂为注射用乳剂，需冰箱2~8℃保存，可能会对销售带来不利影响。

　　六、合成技术

　　本产品使用的起始原料立足于国内，合成不需特殊设备，且在整个工艺中革除了价格昂贵的一部分溶剂，这使产品成本降到最低，合成工艺共五步反应，有利于工业化生产。该药投入临床后，随着它的治疗范围的不断扩大，需求量将会不断增加，会带来可观的经济效益。